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阻断酶在小鼠中显着逆转阿尔茨海默氏症

最近的研究表明,靶向一种名为BACE1的酶可以“完全逆转”大脑中β淀粉样蛋白斑块的积聚,这是阿尔茨海默病的一个标志。目前,研究结果仅限于老鼠,但它们为人类有朝一日可以从同一治疗中获益提供了希望。

在阿尔茨海默氏症中,β淀粉样蛋白斑块在神经元上和周围构建。但是新的研究表明,这种损害可能是完全可逆的。

该研究由俄亥俄州克利夫兰诊所勒纳研究所的科学家进行。

研究人员由法明顿康涅狄格大学医学院神经科学系的Riqiang Yan领导。

正如Yan及其同事在他们的论文中解释的那样,这种酶有助于产生β淀粉样蛋白肽。该肽的过量积累最终导致阿尔茨海默氏症相关的脑病理学被称为β淀粉样蛋白斑。

BACE1通过“切割”,或“分解”一种叫做淀粉样蛋白前体蛋白的蛋白质来做到这一点。但是BACE1还可以切割其他蛋白质,从而调节大脑中的重要过程。因此,抑制它可能会导致一些损伤作为副作用。

事实上,作者参考的一系列研究表明,敲除小鼠BACE1基因导致神经元轴突发育缺陷,导致髓鞘形成不足或神经元周围形成保护性鞘甚至抑郁症。

因此,在这项新研究中,研究人员希望更温和,更缓慢地减少BACE1,希望这样可以产生更好的效果,减少副作用。他们通过遗传设计老鼠,随着年龄的增长,它会逐渐失去这种酶。

该实验室实验的结果现已发表在Journal
of Experimental Medicine
上。

老年痴呆症可能会“完全逆转”

老鼠继续正常发育到成年期。然后科学家们开始与其他具有阿尔茨海默氏症症状的啮齿动物进行繁殖,例如大脑中淀粉样蛋白斑块的积聚。

随后的后代也从很小的时候开始在他们的大脑中建立斑块。但随着它们变老并且失去越来越多的BACE1酶,它们的斑块开始逐渐消失。

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事实上,到他们10个月大时,小鼠没有可检测到的β淀粉样斑块。

这并不是阿尔茨海默氏症的唯一迹象,即酶丢失有助于逆转:小鼠β淀粉样肽的水平也下降,并且小胶质细胞当被激活时,之前与淀粉样蛋白斑块密度相关的脑细胞现在已经停用。

此外,这些神经元的变化反映在老鼠的记忆和学习能力上,这也得到了改善。

“据我们所知,这是阿尔茨海默病小鼠模型研究中淀粉样蛋白沉积显着逆转的第一次观察[…]我们的研究提供了基因证据表明预先形成的淀粉样蛋白沉积可以在顺序和完成后完全逆转。成人BACE1的删除增加。“”

Riqiang Yan

他补充道,“”我们的数据显示,BACE1抑制剂有可能治疗阿尔茨海默病患者,而且没有不必要的毒性。“

然而,该研究还发现突触的功能
即促进其通信的神经元之间的空间仅部分恢复。这向研究人员表明,突触健康可能需要一些BACE1

“”未来的研究,“”Yan说,“”应该制定策略,以尽量减少因显着抑制BACE1而对阿尔茨海默病患者实现最大和最佳效益所引起的突触损伤。“”


 


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