由Kate Anderton，B.Sc.Dec 23
2018评论
溶酶体中含有50多种不同的水解酶，能够消化大多数细胞成分。值得注意的是，活化的吞噬细胞分泌具有针对外部病原体或肿瘤细胞的细胞毒活性的溶酶体酶，诱导异溶。
然而，吞噬细胞调节溶酶体胞吐作用的分子机制仍然很大程度上未知。在几种类型的细胞中，具有C2结构域的跨膜蛋白，例如Munc13-4和突触结合蛋白–Ⅶ，存在于溶酶体膜上并且已知调节Ca2 + – 触发的溶酶体胞吐作用。C2结构域介导Ca2 +依赖性结合质膜内膜中的磷脂酰丝氨酸（PS），这是膜融合的关键过程。Myoferlin是一种II型跨膜蛋白，在其细胞质区域具有7个C2结构域。第一个C2结构域（C2A结构域）以钙依赖性方式结合PS。Myoferlin首先被鉴定为在经历融合的成肌细胞的质膜中表达的蛋白质，并且因此涉及受损质膜的修复。通过膜损伤引起的损伤诱导的Ca2 +流入触发内吞作用并且产生表达肌成纤维蛋白的内吞囊泡，其与受损膜融合以产生膜贴片。肌成纤维素的这种特征导致了这样的假设：它可能是吞噬细胞对钙依赖性溶酶体胞吐作用的调节剂。
[结果]
我们发现myoferlin被巨噬细胞高度表达并定位于溶酶体。表达针对肌成纤维蛋白的shRNA的转化细胞的分析表明，与对照细胞相比，肌成纤维蛋白敲低细胞含有显着更多的溶酶体和充满碎片和额外膜质的细胞质囊泡（图2）。钙激发后分泌的溶酶体酶的量被肌成纤维素敲低显着损害，但通过重新表达肌成纤维蛋白而恢复。类似地，来自肌成纤维蛋白 – / – 小鼠的巨噬细胞也显示出在各种钙刺激后溶酶体的积累和溶酶体酶分泌的减少。向对照小鼠注射大肠杆菌BioParticles增加了腹膜液（腹水）中溶酶体酶的含量，这在myoferlin – / – 小鼠中被抑制（图3）。另外，当加入到肿瘤细胞的培养基中时，腹膜液具有细胞毒性作用，其在肌成纤维蛋白 – / – 小鼠中也减弱，与存在的溶酶体酶的量一致。
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该研究揭示，肌成纤维蛋白是吞噬细胞溶酶体胞吐作用的Ca2 +依赖性调节剂。由于自体溶酶体充满了肌成纤维蛋白敲低细胞中积累的碎屑，我们推测自体溶酶体上的肌成纤维蛋白可能通过胞吐作用促进自体溶酶体内产生的难消化碎片的排出。吞噬细胞具有由针对靶细胞（例如，病原体和肿瘤细胞）的抗体诱导的有效细胞毒性能力，称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。这些抗体激活Fc受体以触发诱导Ca2 +依赖性溶酶体胞吐作用的信号传导途径。值得注意的是，嗜中性粒细胞具有特别强的ADCC活性，在此期间它们分泌大量细胞毒性分子，包括水解酶，氧化代谢物和宿主防御肽如防御素。因此，研究肌成纤维蛋白是否也调节这些分子从嗜中性粒细胞的释放是有用的。此外，我们证明肌成纤维素缺乏降低吞噬细胞的细胞毒性在临床上是重要的，并且可能促进基于肌成纤维蛋白介导的溶酶体胞吐作用的新治疗方法的发展。
来源：HTTPS：//www.kanazawa-u.ac.jp/latest-research/63175″
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