帕金森症:靶向新化合物减缓大鼠疾病

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新研究发现,丙烯醛是氧化应激的副产物,是帕金森病进展的关键。发现靶向该化合物可以减缓大鼠的病情,这一发现很快就会导致这种疾病的新药。

阻断新发现的化合物可以减缓多巴胺能神经元的退化(这里描述)。
帕金森病在美国影响大约500,000人,每年诊断出50,000例新病例。
这种情况是神经退行性的,这意味着大脑区域中与运动技能和运动控制相关的神经元逐渐恶化并死亡。
这些脑细胞通常会产生多巴胺,这是调节复杂运动以及控制情绪的神经递质关键。
虽然目前帕金森疗法涉及左旋多巴等大脑可以用来制造多巴胺的药物,但多巴胺能神经元首先死亡的原因仍然未知。
因此,现在,由位于印第安纳州西拉斐特的普渡大学的两位教授领导的一个研究小组调查了这一假设,即氧化应激产物可能是这种细胞死亡和疾病发展的关键因素。
当氧自由基过量产生时会发生氧化应激,这一过程会导致一系列破坏性影响,例如毒性增加和DNA损坏。
Riyi Shi
Jean-Christophe Rochet,他们都是普渡大学综合神经科学研究所和Purdue药物研发研究所的教授,共同领导了这项研究,其研究成果发表在分子与细胞神经科学杂志上。

在大鼠中研究丙烯醛
教授。ShiRochet及其同事使用转基因大鼠模型诱导帕金森样症状,并在体外和体内研究其多巴胺能细胞的行为。
研究人员发现,这种叫做丙烯醛的化合物往往会在受帕金森病影响的大鼠的脑组织中积聚。
现有的药物可以阻止帕金森病?
已经用于治疗另一种疾病的药物可以清除有毒的脑蛋白,这是帕金森病的标志。
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Acrolein,正如研究人员解释的那样,是大脑燃烧脂肪的有毒副产物。该化合物通常从体内丢弃。
然而有趣的是,该研究表明丙烯醛提高了α-突触核蛋白的水平。这是一种被认为可以杀死多巴胺产生神经元的块状蛋白质,因为它在帕金森氏症或路易体痴呆症患者的脑细胞中以不寻常的量积聚。
另外,将丙烯醛注射到健康大鼠中产生典型的帕金森氏症的行为缺陷。因此,接下来,研究人员希望了解这种化合物是否可以阻止疾病进展。

阻断丙烯醛可以减缓帕金森病的发生。
为此,研究小组在细胞培养和动物体内进行了实验,评估了它们的解剖结构和行为功能。
他们转向肼苯哒嗪,一种用于治疗血压的药物。正如Shi教授所解释的那样,肼苯哒嗪也是一种能与丙烯醛结合并将其从体内清除的化合物。“”
值得注意的是,科学家们发现,用肼苯哒嗪抑制丙烯醛可减轻大鼠帕金森样症状,正如研究中所做的那样。共同主要作者报告。
“”
丙烯醛是一种新的治疗靶点,因此这是第一次在动物模型中显示,如果降低丙烯醛水平,实际上可以减缓疾病的进展[…]

这非常令人兴奋,他说。“”我们已经在这方面工作了10多年。
”“
我们已经证明,丙烯醛不仅仅是帕金森病的旁观者。它在神经元的死亡中扮演着直接的角色,“Rochet教授补充道。

大鼠与人类:对待新药
Rochet
教授警告说,虽然有希望找到一种可以阻止大鼠疾病的药物,但与人类中的等效化合物相比仍然相去甚远。
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在数十年的研究中,我们已经找到了许多方法来治疗临床前动物研究中的帕金森病,“”他说,但我们仍然没有采用能够阻止人类患者潜在神经变性的疾病治疗方法。” “
但这一发现使我们进一步深入药物发现渠道,并且可能会根据这些信息开发药物治疗,”Rochet教授补充说。
尽管肼苯哒嗪已经被使用,我们知道它没有任何有害作用,研究人员表示,由于各种原因,它可能不会被证明是最好的抗帕金森病药物。
无论如何,”“罗切特教授继续说道,”“这种药物可以作为我们寻找其他药物作为丙烯醛清除剂的原则的证明。
“”
正是出于这个原因,“”教授。 Shi解释说,我们正在积极寻找能够更有效降低丙烯醛的其他药物,或者减少副作用。
关键是要有一种丙烯醛积累的生物标志物,可以很容易地检测到,例如使用尿液或血液,他说。
“”
目标是在不久的将来,我们可以在症状出现之前的几年内发现这种毒素并开始治疗以推迟疾病。我们或许可以无限期地延迟这种疾病的发作。这是我们的理论和目标。“”
Riyi Shi
教授


 


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