工程酶消除了临床前测试中的尼古丁成瘾

Olivier George博士和Marsida
Kallupi博士在Scripps Research领导了这项研究。图片来源：Scripps Research

斯克里普斯研究中心的科学家们成功地测试了啮齿动物中一种潜在的新的戒烟治疗方法。

在2018年10月17日在线发表于Science
Advances的一项研究中，科学家们给尼古丁依赖的大鼠提供了一种工程酶，可以在血液中的尼古丁到达大脑之前将其分解。治疗迅速降低了动物服用尼古丁的动机，逆转了尼古丁依赖的迹象，并使它们在再次接触尼古丁时不再复发。

“这是一种非常令人兴奋的方法，因为它可以减少尼古丁的依赖，而不会引起渴望和其他严重的戒断症状，​​它可以在血液中起作用，而不是大脑，所以它的副作用应该是最小的，”首席研究员Olivier George博士说。 D.，斯克里普斯研究副教授。

尼古丁依赖性使烟草吸烟者尽管对其健康造成的所有伤害仍在吸烟。研究人员估计，大约60％的尝试卷烟的人最终成为每日吸烟者 – 大约75％的每日吸烟者在戒烟后复发。

通过阻止烟草烟雾中的尼古丁到达大脑来逆转尼古丁依赖性一直被认为是一种很有前景的策略。然而，先前的努力尚未产生降低血液中尼古丁水平足以有效的药物。

在该研究中测试的酶NicA2-J1是由恶臭假单胞菌（Pseudomonas putida）产生的天然酶的一种形式。经过修改 – 优化其效力，其在血液中的停留时间和其他药理学特性 – 由Scripps Research的化学教授Ely R. Callaway博士Kim Janda博士实验。Janda及其同事在过去几年发表的研究表明，NicA2-J1可以大大降低啮齿动物血液中的尼古丁含量，并且在尼古丁依赖的简单大鼠模型中有效。

对于这项新研究，研究人员在乔治实验室开发的更复杂的动物模型中测试了这种酶，这种模型更能模仿人类吸烟者对尼古丁的依赖。

对于一组实验，实验室大鼠每天花费21小时，持续12天，在一个室中，他们可以按压杠杆给自己静脉输注尼古丁。通过这种方式，他们学会了自我管理尼古丁，并依赖它。在这12天之后，他们每48小时就能接触到尼古丁，这导致他们在进入期间出现戒断症状，​​并且在他们重新获得进入时逐渐升级他们的摄入量 – 这是加深成瘾的典型迹象。

用最高剂量的NicA2-J1（10mg / kg）治疗的动物在可能的情况下继续自我施用尼古丁，但与未接受该酶的对照相比，显示出非常低的血液水平。与未治疗的对照相比，在无进入期间尼古丁戒断的迹象，例如对疼痛的易感性和攻击行为，相应地减少。

研究第一作者，乔治博士后研究员Marsida Kallupi博士说：“好像他们吸20支香烟，但接受的尼古丁只有一两支，这使他们的戒断过程不那么严重。”实验室。

令人惊讶的是，即使NicA2-J1对服用尼古丁的大鼠的急性作用也是良性的。通常，当动物对尼古丁具有高度依赖性时，接受突然阻断所有尼古丁活性的药物将立即引发戒断症状。乔治说：“这就像放弃‘冷火鸡‘ – 这个主题会感觉很糟糕。” “然而，这种酶的独特之处在于它能够去除足够的尼古丁以降低依赖程度，但足以让动物不再进行严重戒断。”

尼古丁依赖的其他标志之一是继续寻求尼古丁，尽管有严重的不良后果 – 对人类吸烟者的影响包括肺功能和身体健康的短期损害，以及癌症的长期风险，心脏病，中风和许多其他疾病。George，Kallupi及其同事表明，NicA2-J1可以降低成瘾大鼠尼古丁的这种强迫动机。当每次按压尼古丁也会使30％的机会受到电击时，NicA2-J1治疗的大鼠 – 与未经治疗的对照组不同 – 迅速减少了他们的杠杆按压。

科学家模仿了尼古丁依赖的另一个关键方面，即禁欲后复发的易感性：他们将大鼠从尼古丁中取出10天，然后给他们注射尼古丁以重新唤醒他们对药物的渴望，并通过杠杆压力机。以这种方式引发的未经治疗的大鼠通过大量NicA2-J1治疗的大鼠增加了他们的杠杆按压，因此更少。当研究人员用诱导应激的药物引发复发时，可以看到NicA2-J1的相同有益效果，模仿压力导致人类复发的方式。

在临床前测试中取得了如此有希望的成果，Scripps研究团队现在希望将NicA2-J1纳入人体临床试验。在此之前，科学家们将进一步努力优化NicA2-J1作为药物的性质。他们还计划在大鼠体内对伐尼克兰（Chantix）进行测试，这是一种阻断大脑中尼古丁活性的化合物，目前被认为是最有效的戒烟药物。

进一步探索：

立即限制所有卷烟中的尼古丁可以减少吸烟

更多信息：

M. Kallupi等人，“酶促方法逆转尼古丁依赖，减少强迫性摄入，并防止复发，”Science
Advances（2018）。advances.sciencemag.org/content/4/10/eaat4751

期刊参考：

科学进步

由…提供：

斯克里普斯研究所

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