脑干神经原纤维缠结。图片来源：Grinberg Lab / UCSF。
加州大学旧金山分校的研究人员与圣保罗大学独特的巴西老年人研究生物研究中心（BBAS）合作研究表明，与阿尔茨海默病（AD）相关的脑退化的最早阶段与神经精神症状有关，包括焦虑，抑郁，食欲不振和睡眠障碍。
该研究结果发表于2018年10月15日的最终版本，发表在9月初步在线出版的阿尔茨海默病杂志的印刷版中，可能导致AD的早期诊断，并证明在治疗开发中有价值的生物标志物作者说，这种疾病的过程可能对理解老年人精神症状的生物学基础有更广泛的意义。
尽管通常与记忆丧失和痴呆有关，但阿尔茨海默病实际上是一种进行性神经退行性疾病，可在这些典型认知症状出现之前数十年的脑部尸检中检测到。阿尔茨海默氏症研究的“圣杯”是开发可以在疾病的早期阶段给予的治疗，以保护脑组织免于进一步损失，并减缓或预防痴呆的最终发展。然而，这些药物的开发将需要更好地理解驱动疾病的第一阶段的生物学以及足够早地诊断患者以防止大量神经组织损失的能力。
相关，但黑暗的关系
许多研究已经确定了神经精神症状如抑郁症，焦虑症和睡眠障碍与最终的阿尔茨海默氏症的诊断之间的相关性，并且一些研究甚至提出这些症状可以在其早期阶段用作该疾病的生物标志物。但两者之间的关系仍然不明朗。事实上，一些研究人员已经提出抑郁症和其他精神疾病，甚至用于治疗这些疾病的药物，本身可能是几十年后导致痴呆症发作的诱因，就像偶尔的癫痫发作可能导致慢性癫痫的发展一样。
现为Lea Grinberg实验室成员，医学博士，博士。在加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所的记忆和衰老中心，与巴西同事一起研究表明，精神症状与阿尔茨海默氏症脑病理学的早期阶段密切相关。这些结果有力地表明神经精神病症或治疗不会导致阿尔茨海默氏症，但可能是该疾病的最早警告信号。
“发现这些症状的生物学基础是早期阿尔茨海默病的病理学本身是非常令人惊讶的，”格林伯格说。“这表明这些患有神经精神症状的人没有患上阿尔茨海默病的风险 – 他们已经患有阿尔茨海默病。”
世界上最大的样本资源
该研究利用了圣保罗独特的百年尸检服务，该服务在所有死亡事故中都有规定，每年进行约15,000次尸检。2003年，作为博士研究的一部分，格林伯格共同创立了BBAS，用于收集这些尸检的脑组织样本，BBAS已经发展成为世界上最大的此类资源。
AD的大多数死后大脑研究使用来自已经显示出记忆丧失或痴呆迹象的老年人的相对较小的“便利样本”。由于多种脑病变会随着年龄的增长而累积，因此很难将特定的AD相关症状与这些样本中检测到的脑异常紧密联系起来。然而，由于BBAS的合作，格林伯格的团队能够从更大的人群中汲取经验，从年轻和健康的人中选择大脑，并排除具有多种竞争病症的组织样本，从而避免了这些潜在的陷阱。
在这项新研究中，主要作者，格林伯格实验室的神经病理学研究助理Alex Ehrenberg与来自圣保罗大学的Claudia Suemoto医学博士和其他同事密切合作，研究了1,092名看似健康的成年人的大脑50岁的人，他代表了圣保罗的一般人口。研究人员排除了637个大脑，这些大脑表现出与AD无关的大脑异常的神经系统症状，使455个大脑无任何退化迹象或一系列AD相关病理。
疾病的进展
AD病理学的特征在于指示神经原纤维（NF）缠结和淀粉样蛋白–β（Aβ）斑块的累积，与相关区域中脑组织的萎缩相平行。该疾病几乎总是以相同的方式发展，NF缠结首先出现在与睡眠，食欲和情绪处理相关的脑干区域，而Aβ斑块首先出现在皮质区域，然后扩散到大脑的更深部位。
Ehrenberg及其同事使用基于NF缠结和Aβ斑块积聚的AD进展的标准量表对455个脑中的每一个进行分类。然后，他们使用统计算法来测试AD阶段与大脑捐献者在死亡之前的认知和情绪状态的报告之间的关系，基于对线人（通常是亲属和看护人）的访谈，他们至少每周都与在他们去世前的六个月内死亡，这是一种用于AD等退行性脑疾病的神经病理学研究的金标准方法。
Ehrenberg对结果的计算分析发现，在脑干显示NF缠结的最早阶段但缺乏记忆改变的个体中，家庭成员和看护者报告一种或多种神经精神症状的发生率增加，包括激动，焦虑，食欲改变，抑郁和睡眠干扰，但没有任何明显的记忆问题。该疾病的下一阶段，因为脑干中NF增加并开始扩散到其他大脑区域，与躁动的几率增加有关，而仅在后期阶段，随着NF积聚开始到达大脑的外皮层，个体开始表现出类似痴呆症的妄想症状以及通常与AD相关的认知和记忆力下降。
引人注目的是，研究人员发现Aβ斑块的累积与这些神经精神症状之间没有联系。阿尔茨海默氏症的研究人员长期以来一直在争论Aβ斑块或NF缠结 – 由称为“tau”的蛋白质组成 – 是否在AD中驱动神经变性发挥更早或更重要的作用，作者认为这些新发现增加了对重点的支持。开发tau靶向治疗，尤其是最近许多针对Aβ靶向AD治疗的试验结果令人失望。
Ehrenberg说：“这些结果可能对阿尔茨海默氏症的药物试验产生重大影响，这些药物试验的重点是早期退行性变化，人们一直在寻求可预测的临床结果以及早期认知能力下降的目标。”
他补充说，随着新技术可用于检测活体患者AD病理的早期阶段 – 例如血液活检或tau的PET脑成像 – 以帮助将这些新型生物标记物实施到临床实践中，这些发现也将是有价值的。
对格林伯格而言，老年人抑郁症或睡眠障碍等精神症状可能与特定的生物现象有关 – 即脑干中tau蛋白质积聚为NF缠结 – 与阿尔茨海默病本身的影响一样令人兴奋。
“因为我们通常不了解大多数精神疾病的生物学基础，我们不能做我们对其他疾病如糖尿病或癌症所做的事情 – 我们不能说，‘你因为这种疾病而患有抑郁症或睡眠问题在你的大脑中，让我们看看我们是否可以治疗这种疾病，“格林伯格说。“如果我们能够利用这些新知识找到减轻老年人成年人负担的方法，那将是非常巨大的。”
进一步探索：
科学家们发现为什么一些患有阿尔茨海默氏症大脑标志物的人没有痴呆症
更多信息：
Alexander J. Ehrenberg等人。阿尔茨海默病精神症状的神经病理学相关性，阿尔茨海默病杂志（2018年）。DOI：10.3233 /
JAD-180688
期刊参考：
阿尔茨海默病杂志
由…提供：
加州大学旧金山分校
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