开创性的研究首次表明，阿尔茨海默病最着名的遗传风险因素如何引起人脑细胞的体征。此外，科学家设法纠正了基因并消除了它的有害影响。
科学家们修复了最有可能导致老年痴呆症的错误基因。
已经广泛研究了载脂蛋白（APOE）基因在阿尔茨海默病发展中的复杂作用。
例如，研究人员知道，拥有一份APOE4基因变体会使阿尔茨海默氏症的风险增加两到三倍。
并且，拥有这种遗传变异的两个拷贝会使人们的风险高出12倍。
通常，APOE的作用是提供创建同名蛋白质的说明。
与脂肪结合，APOE产生脂蛋白，有助于运输和调节血液中的胆固醇水平。
然而，该基因的E4版本似乎对大脑特别具有破坏性，一些研究表明这种遗传变异增加了有毒淀粉样蛋白β和tau积聚的风险。
但那是为什么呢？是什么让这个基因的E4变种比其他变种更有害？
加利福尼亚州旧金山格拉德斯通研究所的研究人员希望了解情况。他们的研究结果刚刚发表在“自然医学”杂志上。
APOE4首次在人体细胞中研究
更具体地说，研究人员希望找到并理解E3和E4变体之间的细微而重要的差异，这使得APOE4基因如此具有破坏性。
研究人员想知道，E4变种是否会使APOE3失去一些功能？或者更多的APOE4是否具有毒性作用？
阿尔茨海默氏症：这种抗体可以阻止脑损伤
APOE靶向抗体使小鼠脑中毒性斑块的数量减少一半。
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首席研究员黄亚东博士是旧金山加利福尼亚大学神经病学和病理学教授，他解释了这个问题的重要性。
“这是至关重要的，”“他说，”“解决这个问题，因为它会改变你对待问题的方式。如果损害是由于蛋白质功能的丧失引起的，你可能需要增加蛋白质水平以补充这些功能。
“”但“”但是如果蛋白质的积累导致毒性功能，你想要降低蛋白质的产量。蛋白质阻止其不利的影响。“”
为了找到答案，研究人员模拟的疾病在人体细胞中，检查APOE4对人脑细胞的第一次的效果。黄博士解释了为什么改变疾病模型本身就是阿尔茨海默氏症研究的一大步。
“”许多药物，“”他解释说，“”在小鼠模型中工作得非常漂亮，但到目前为止他们在临床试验中都失败了。该领域的一个问题是这些小鼠模型真正模仿人类疾病的能力有多差。“”
小鼠和人类：研究发现差异
将干细胞技术应用于患有阿尔茨海默氏症患者的皮肤细胞，患有两份APOE4基因，黄博士他的团队创造了神经元。
研究人员还利用没有阿尔茨海默氏症的人的皮肤细胞创造了脑细胞，并且有两份APOE3基因。
科学家发现，在人脑细胞中，APOE4蛋白具有“致病性构象”，这意味着它具有阻止其正常运作的异常形式，
也就是说，“”表达APOE4的神经元具有更高水平的tau磷酸化，“作者写道，”这与它们增加的淀粉样蛋白-β肽的产生无关，并且它们显示出GABA能神经元变性。 “”
重要的是，他们还发现“”APOE4增加了[淀粉样蛋白-β]在人体中的产生，但在小鼠，神经元中没有增加。“”
“APOE4对淀粉样蛋白β的作用存在重要的物种差异”，“研究作者王承忠。
“”小鼠神经元中未见淀粉样蛋白β产生增加，并可能解释小鼠和人类之间药物疗效的一些差异。这对于未来的药物开发来说将是非常重要的信息。
接下来，黄博士和团队想知道是否是APOE3的丢失或导致该病的APOE4积累。
因此，他们将没有产生蛋白质的E3或E4变体的神经元与添加了APOE4的细胞进行比较。
前者继续表现正常，而加入APOE4则导致阿尔茨海默病样病变。这证实了APOE4的存在导致了这种疾病。
作为最后一步，黄博士和他的团队寻找修复错误基因的方法。为此，他们应用了先前开发的APOE4“”结构校正器。“”
之前的研究显示，所谓的结构校正器由同一个黄博士领导，以改变APOE4的结构，使其外观和行为更像是无害的APOE3。
将该化合物应用于人APOE4神经元可纠正缺陷，从而消除疾病迹象，恢复正常细胞功能，并帮助细胞延长寿命。
研究人员得出结论：
“用小分子结构校正剂处理表达APOE4的神经元改善了有害作用，因此表明纠正APOE4的致病构象是APOE4相关[阿尔茨海默病]的可行治疗方法。”“
“